¿ Qué es la Anemia de Fanconi ?

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    ¿ Qué tratamientos existen ?

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La anemia de Fanconi es una grave enfermedad que fue descubierta en el año 1927 por un pediatra suizo llamado Guido Fanconi. Esta enfermedad se manifiesta principalmente en niños a través de anemias y episodios infecciosos y hemorrágicos que suelen ser persistentes y severos. La causa por la cual aparecen estos síntomas es la desaparición progresiva de las células sanguíneas que participan en estos procesos, los enfermos de anemia de Fanconi poseen también una elevada predisposición al cáncer, principalmente leucemias.

A pesar de su gravedad, esta enfermedad hereditaria es muy poco conocida entre la sociedad, ya que son pocos los casos descritos en la población. En España se sospecha que existen alrededor de cien familias afectadas. Con frecuencia el drama familiar asociado a la enfermedad se agudiza por el desconocimiento de la misma.

El tratamiento de elección para los pacientes con anemia de Fanconi es el transplante de médula ósea a partir de un donante familiar compatible. No obstante, las probabilidades de que un miembro de la familia del enfermo sea histocompatible con este son pequeñas. Como consecuencia de ello, los hospitales y los laboratorios de investigación biomédica trabajan unidos para encontrar nuevas oportunidades para la curación de los enfermos de anemia de Fanconi. El transplante de células de sangre de cordón umbilical, o la terapia génica, son ejemplos recientes de nuevas posibilidades que se abren en el tratamiento.

Recientemente los equipos españoles más comprometidos por la lucha contra la anemia de Fanconi han acordado trabajar conjuntamente para investigar las causas, mejorar los métodos de diagnóstico y optimizar los procedimientos terapéuticos de estos enfermos.

Deseamos concienciar a la sociedad de la existencia de una enfermedad tan cruel como la anemia de Fanconi y apoyamos el entusiasmo de un colectivo cada vez más grande de personas que pretenden ayudar desde todos los ámbitos posibles a los enfermos de anemia de Fanconi y sus familiares.

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¿ CÓMO SE MANIFIESTA Y SE DIAGNOSTICA LA ENFERMEDAD ?

Los científicos opinan que un número relativamente elevado de pacientes con anemia de Fanconi (AF) no es diagnosticado. Los motivos principales radican en que esta enfermedad es muy poco frecuente, y que se manifiesta de diferentes formas. Algunos bebés son diagnosticados al nacer. Otros niños llegan a adultos antes de que se descubra que están afectados. Algunos pacientes nunca son diagnosticados correctamente. Es, por tanto, necesario hacer un esfuerzo para que los síntomas y signos característicos de esta enfermedad sean mejor conocidos. 

1. Defectos aparentes en el nacimiento

Muchos de los pacientes AF presentan defectos de nacimiento. Estos defectos pueden afectar a cualquier órgano del cuerpo, si bien la aparición de los diferentes tipos de anomalías no son predecibles, ni siquiera en familias donde más de un hijo es paciente AF.

Entre los problemas de nacimiento más frecuentes se encuentran:

  • Baja estatura:

Esta característica es común y muy llamativa. Más del 50% de los pacientes AF están por debajo del tercer percentil de altura.

  • Anomalías del pulgar y el brazo:

La enfermedad AF se puede sospechar cuando un bebé nace con los pulgares deformes, sin ellos, con algún pulgar extra, con un desarrollo incompleto del radio o sin él.

  • Anomalías adicionales del esqueleto:

Alrededor de uno de cada cinco pacientes AF sufren de una amplia gama de defectos del esqueleto, como anormalidades congénitas de la cadera ó malformaciones espinales. 

  • Problemas renales:

Algunos pacientes AF nacen sin un riñón, o con riñones deformes ó fusionados. Aproximadamente uno de cada cuatro pacientes tienen estos problemas que se conocen como “malformaciones renales estructurales”. 

  • Decoloración de la piel:

Muchos pacientes AF desarrollan manchas “café con leche”, que son más grandes que los lunares y más oscuras que la piel. Bien el cuerpo entero o bien grandes partes de él pueden presentar un aspecto de bronceado, una condición llamada “hiperpigmentación”. 

  • Cabeza y ojos pequeños.
  • Bajo peso al nacer.
  • Problemas de corazón:

Algunos pacientes AF nacen con defectos coronarios, normalmente en tejidos que separan las cavidades del corazón. 

  • Anormalidades del sistema gastrointestinal:

Algunos pacientes nacen necesitando cirugía inmediata para corregir problemas de estómago, esófago o tracto intestinal.

2. Rotura de cromosomas y otras pruebas 

La prueba recomendada para confirmar un diagnóstico de AF tiene como fundamento la toma de una pequeña muestra de sangre del paciente y el tratamiento de los linfocitos del mismo con agentes químicos que producen entrecruzamientos en las cadenas del ADN, tales como el diepoxibutano (DEB) o la mitomicina C (MMC). En estas condiciones, los cromosomas de pacientes AF se rompen, originando formas características de la enfermedad. Los cromosomas de células normales son más estables. Si los resultados de roturas cromosómicas son negativos pero el paciente manifiesta otros síntomas de AF, puede resultar conveniente realizar pruebas complementarias sobre fibroblastos de piel.

A partir de las muestras de sangre los científicos pueden realizar también estudios que permitan identificar el gen que es responsable de la enfermedad del paciente, así como también caracterizar las mutaciones implicadas en la enfermedad, siempre y cuando el gen defectivo haya sido ya descubierto. 

Mediante estas pruebas, científicos especializados y debidamente equipados pueden confirmar la sospecha de que un determinado paciente posea la enfermedad de AF. Es absolutamente esencial establecer el diagnóstico de AF basado en estas pruebas, ya que las características clínicas de muchas enfermedades se parecen mucho a AF. 

Los hermanos de los pacientes AF también deben también someterse a una o más de estas pruebas, tanto para descartar su enfermedad como para que sean considerados como un posible donante del hermano enfermo. Si la familia está considerando un transplante de médula ósea de un miembro de la familia, es crucial que los donantes potenciales se hagan la prueba de rotura de cromosomas, así como la de compatibilidad de tejidos. 

El diagnóstico de AF puede ser realizado incluso antes del nacimiento. Este diagnóstico se puede hacer mediante biopsia corial, que se hace entre la semana 10 y 12 de gestación, o mediante amniocentesis, que se suele hacer entre la  semana 15 y 17 de gestación. 

3. Problemas hematológicos del paciente con anemia de Fanconi 

En un importante número de pacientes, el primer signo de AF es la aparición de anemia aplásica, una condición de fallo medular para producir suficientes glóbulos rojos, blancos o plaquetas. 

Fallo Medular 

Cuando la médula del paciente AF no funciona correctamente, la producción de células sanguíneas baja de manera significativa, pudiendo aparecer una serie de circunstancias hematológicas. Estas son: 

Anemia: Puesto que los glóbulos rojos son los encargados del transporte de oxígeno, el déficit de estas células conlleva a una disminución en la cantidad de oxígeno que llega a los tejidos. Como consecuencia, el paciente experimenta decaimiento, fatiga, y una visible palidez. La carencia de glóbulos rojos es conocida como anemia

Infección: Cuando el cuerpo carece de la cantidad adecuada de glóbulos blancos, el paciente puede quedar extremadamente vulnerable a los gérmenes comunes. La fiebre suele ser el primer signo de una infección seria. El término médico para un bajo número de glóbulos blancos es el de leucopenia. El paciente AF suele tener deficiencias de una clase determinada de glóbulos blancos llamados neutrófilos, que son necesarios para combatir infecciones bacterianas. Esta condición se llama neutropenia

Hemorragia: Las plaquetas ayudan a parar el sangrado de las heridas. Un recuento bajo de plaquetas facilita la aparición de hematomas y algunas veces hemorragias internas que pueden ser peligrosas. En ocasiones esta circunstancia se puede detectar por la aparición de petequias, pequeños puntos rojos que son el resultado de hemorragias espontáneas de minúsculos vasos sanguíneos bajo la piel. 

El término médico para un nivel anormalmente bajo de plaquetas es el de trombocitopenia. En muchos pacientes AF, el primero de los tres tipos principales de células sanguíneas en mostrar un descenso significativo es el de las plaquetas. Cuando la reducción de recuentos se manifiesta en los tres tipos de células sanguíneas, la situación se describe como pancitopenia. Otra forma de describir esta situación es anemia aplásica

¿Cuándo aparece la Anemia Aplásica en AF?

Nadie puede predecir cuándo se va a producir el fallo medular en pacientes AF. La edad media suele ser hacia los 7 años. Muchos niños comienzan a tener síntomas de fallo medular entre los 3 y los 12 años. Al menos el 10% de los casos fueron diagnosticados después de los 16, existiendo algunos individuos que fueron diagnosticados por encima de la edad de 40 años.  

Unos pocos pacientes diagnosticados e identificados por la prueba de rotura de cromosomas no tienen problemas sanguíneos, ni físicos, en su tercera década de vida. Por tanto, AF no es una enfermedad exclusiva de la infancia.

Mielodisplasias y leucemias:

En un algunos casos, el diagnóstico de AF se realiza cuando el paciente ha desarrollado lo que se conoce como síndrome mielodisplásico. Este término describe una diferenciación anormal en las células responsables de producir los glóbulos rojos, blancos y plaquetas. Algunas veces el síndrome mielodisplásico progresa hacia una leucemia, generalmente de células mieloides.

Los pacientes AF desarrollan con frecuencia “clones” anormales que se pueden detectar por estudios de sus aspiraciones medulares. Una anormalidad clonal es un cambio en la estructura o en el número de cromosomas de ciertas células de la médula ósea. 

El significado de una anormalidad clonal en pacientes AF no está completamente claro. Algunos clones pueden desaparecer, o ser reemplazados por clones anormales diferentes. Pacientes AF con clones anormales han permanecido estables durante años, y no han progresado hacia la leucemia. No obstante, la existencia de anomalías en determinados cromosomas están mostrando tener un carácter predictivo en la evolución leucemogénica de algunos pacientes. Así, muchos investigadores están de acuerdo en que la presencia de determinados clones anormales o de múltiples clones anormales puede indicar una evolución agresiva de la enfermedad, sugiriendo entonces la conveniencia de realizar una monitorización más frecuente, y probablemente un tratamiento agresivo contra la enfermedad.

En estos casos, el trasplante de médula ósea puede necesitarse con inmediatez, por lo que la búsqueda de un donante histocompatible debe realizarse con suficiente premura, ya que ésta puede durar meses, y la progresión de la enfermedad puede ser rápida. 

¿Qué se aprende del recuento de células sanguíneas de un paciente AF? 

El recuento de células sanguíneas revelará el contenido de glóbulos rojos, glóbulos blancos y plaquetas. Este análisis también muestra el porcentaje relativo de los diferentes tipos de glóbulos blancos presentes en la sangre. Los granulocitos, y en particular los granulocitos neutrófilos luchan contra las infecciones bacterianas principalmente. En cooperación con otras células también juegan un importante papel en el control de infecciones fúngicas. Los linfocitos son cruciales en el control de la respuesta inmune, por lo que son importantes ante cualquier tipo de infección y también juegan un papel destacado en el control de las células tumorales.

Un dato importante es el ANC (Absolute Neutrophil Count ó Recuento Absoluto de Neutrófilos). Este valor se determina multiplicando el porcentaje de neutrófilos (maduros e inmaduros) por el número total de glóbulos blancos. Su valor normal es de alrededor de 2.000. Podría estar entre 500 y 1.000 para combatir una infección bacteriana adecuadamente. 

Mediante el recuento de células totales, su médico puede ver también el tamaño de las células sanguíneas, así como el número de nuevas células en desarrollo. Alguna de esta información adicional puede ser importante para decidir cuándo y cómo tratar aspectos de este desorden.

Muchos padres han notado que una infección vírica o bacteriana puede causar una caída considerable en el recuento de células sanguíneas de sus hijos. Muy frecuentemente, los valores se recuperan al cabo de unas semanas o incluso meses. No obstante, puesto que las infecciones pueden ser destructivas para la vulnerable médula de los pacientes AF,  muchos médicos tratan las infecciones pronto y de una forma agresiva. Además de las inmunizaciones habituales de la infancia, muchos médicos recomiendan vacunas para prevenir la varicela, que es devastadora para la médula de los pacientes AF, y la hepatitis B, porque los pacientes AF  pueden necesitar transfusiones de sangre. Este es un tópico a discutir con su propio médico.

Aspiración medular y biopsia 

Para realizar el diagnóstico de anemia aplásica, los médicos no se basan sólo en el recuento de células sanguíneas. También realizan una aspiración medular o una biopsia medular, para tener más certeza en el diagnóstico y evolución de la enfermedad.

La aspiración de la médula ósea se basa en insertar una aguja en una cavidad ósea, con objeto de extraer una pequeña muestra de su médula ósea. Mediante el examen microscopio, la existencia de una anemia aplásica severa se confirma a través de la presencia de pocas células sanguíneas en la muestra. Las aspiraciones medulares de usan para examinar los tipos de células de la médula y también permiten realizar estudios citogenéticos para realizar predicciones de la evolución de la enfermedad. 

La biopsia medular en un proceso en el cual se inserta una aguja en el hueso y se extrae una pequeña porción de hueso que contiene médula. Es de gran ayuda para saber exactamente cuántas células están presentes en la médula. También es muy útil para determinar si las células tienen una forma o tamaño anormales.  

      4. Problemas posteriores que puede afectar a pacientes AF

  • Anomalías sexuales:

Las mujeres tienen con frecuencia retrasos de los comienzos de sus periodos menstruales, periodos irregulares y una menor fertilidad. La menopausia aparece antes, a veces en la década de los 30.

Los varones suelen tener poco desarrollados los órganos sexuales, y pueden tener menor producción de esperma y fertilidad.

  • Tumores malignos sólidos:

Los pacientes AF, especialmente los mayores de 20 años, tienen un alto riesgo de desarrollar cáncer en la cabeza, cuello y esófago. Las mujeres tienen un alto riesgo de desarrollar cánceres en el sistema reproductivo. Estos riesgos están presentes incluso en pacientes que han superado transplantes de médula ósea. Los tumores en la boca comienzan con pequeñas úlceras, áreas irritadas o placas blanquecinas o rojizas, que deben ser vigilados, y en su caso tratadas sin demora.

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¿ QUÉ TRATAMIENTOS EXISTEN ?

¿Qué tratamientos existen para las complicaciones medulares de los pacientes AF? No hay una respuesta simple para esta pregunta. El tratamiento con andrógenos, factores de crecimiento hematopoyético, antibióticos puede ser efectivo para determinados pacientes durante un cierto periodo de tiempo. Sin embargo, el trasplante de médula ósea, idealmente a partir de donantes familiares HLA idénticos, constituye el tratamiento de elección para pacientes AF.

1. Terapia con andrógenos

Entre el 50 y el 75% de los pacientes AF responden a un grupo de fármacos  conocidos como andrógenos. Los andrógenos son hormonas masculinas que con frecuencia estimulan la producción de uno o más tipos de células sanguíneas durante largos periodos de tiempo.

Los andrógenos son más efectivos para aumentar el número de glóbulos rojos. Con frecuencia aumentan también la producción de plaquetas. Sólo en algunos pacientes se produce también un incremento de los glóbulos blancos como consecuencia de la administración de andrógenos. Los andrógenos prolongan la vida de muchos pacientes AF, pero una gran parte de los pacientes pueden dejar de responder a los mismos a partir de un determinado momento.

No se sabe exactamente qué andrógenos funcionan mejor y porqué no tienen éxito con todos los pacientes AF. Los andrógenos pueden ocasionar serios efectos secundarios, que con frecuencia disminuyen o desaparecen si la dosis se reduce de forma significativa. Pueden causar enfermedad del hígado y efectos de masculinización. El uso de estos fármacos, las dosis, las pruebas de seguimiento y los riesgos deben ser discutidos con su médico y otros expertos.

2. Factores de crecimiento hematopoyético

En los últimos años los científicos han identificado y manufacturado sustancias conocidas como factores de crecimiento hematopoyéticos. Estos factores (que ya están presentes en el cuerpo normal) estimulan la producción de células del sistema sanguíneo.

3. Trasplante de médula ósea

Un transplante de médula ósea exitoso puede corregir los problemas relacionados con el sistema sanguíneo (anemia, neutropenia, trombocitopenia, mielodisplasia y leucemia), que son los más severos y los que aparecen a más corta edad en los pacientes AF. Los problemas relacionados con la predisposición de estos pacientes a sufrir tumores en otros sistemas del organismo no se solucionan directamente con el trasplante de médula.

Antes del transplante, la médula ósea y el sistema inmune del paciente deben ser destruidos para permitir que la médula nueva y saludable crezca en el paciente. Para ello, el paciente recibe un tratamiento agresivo con agentes citotóxicos. Los tejidos de los pacientes AF tienden a ser muy sensibles a la radiación y a los fármacos que se usan para el acondicionamiento de paciente ante el trasplante, por lo que en los pacientes diagnosticados de AF, estos tratamientos son menos agresivos a los utilizados para el trasplante de otros enfermos.

En los trasplantes hematológicos se producen dos posibles tipos de rechazo. Como en el resto de los trasplantes, el tejido trasplantado se puede rechazar cuando los linfocitos del paciente atacan las nuevas células de médula ósea trasplantadas, impidiendo su injerto en el paciente. Además, en esta modalidad de trasplante se produce lo que se conoce como Enfermedad del Injerto Contra el Huésped (EICH) que aparece cuando los linfocitos  T trasplantados del donante reconocen las células del paciente como extrañas y las atacan. Si este ataque no es fuerte, se pueden producir síntomas tales como erupciones cutáneas. Si es fuerte, los síntomas incluyen fallo múltiple de órganos y posiblemente la muerte. Algunos centros de transplante retiran las células T del inóculo antes del transplante (un proceso llamado “depleción de células T”). Esto reduce bastante el riesgo de EICH, aunque aumenta las posibilidades de que el inóculo trasplantado no injerte en el enfermo.

Los centros de transplante han comenzado recientemente a usar un nuevo fármaco, Fludarabina, para suprimir el sistema inmune del paciente. Los resultados recientes sugieren que esta droga reduce considerablemente los riesgos de rechazo, aumentando con ello la supervivencia post-trasplante.

El pronóstico para un transplante es mejor para pacientes jóvenes, en buenas condiciones clínicas, que hayan tenido pocas transfusiones o ninguna. Asimismo, el trasplante a partir de un donante emparentado aumenta la posibilidad de un transplante exitoso. Condiciones como la mielodisplasia o la leucemia requieren una preparación más agresiva para el transplante, y disminuyen las posibilidades de éxito.

1.      Hermano donante compatible 

Las posibilidades de que otro hijo de la familia sea histocompatible con un hermano son aproximadamente del 25%. Los expertos están de acuerdo en que el grado de histocompatibilidad de los hermanos debe saberse lo antes posible después de diagnosticar AF en uno de ellos. Las posibilidades de que otro hermano tenga AF son también del 25%. Por ello es esencial realizar el diagnóstico de los hermanos para estar seguros de que no tienen AF.

Muchos expertos en transplante creen ahora que si el enfermo tiene un hermano histocompatible, se debería realizar el transplante antes de iniciar terapia de andrógenos, y preferiblemente antes de que al paciente se le hayan practicado demasiadas transfusiones.

2.      Transplantes de cordón umbilical

Recientes experimentos exitosos en Europa y Estados Unidos han demostrado que la sangre del cordón umbilical de un recién nacido puede ser una fuente eficaz de células para transplantar a un hermano compatible que tiene AF. Existen pruebas para determinar si el nonato está afectado de AF y  si es compatible con el enfermo. La sangre del cordón puede ser congelada para su uso en el momento deseado.

3.      Transplantes de donantes alternativos

Centros de transplantes de Europa y de Estados Unidos han realizado transplantes de médula AF usando donantes no emparentados. Hasta hace poco, los resultados eran muy decepcionantes, pero los nuevos métodos de trasplante y los nuevos fármacos de acondicionamiento están incrementando el éxito de estos trasplantes de manera significativa.

El trasplante de pacientes AF a partir de donantes no emparentados es significativamente más complicado que el trasplante a partir de donantes emparentados histocompatibles. Por ello, si usted está considerando la posibilidad de que un familiar suyo sea trasplantado a partir de este tipo de donantes debe consultar detenidamente con médicos expertos sobre los recientes resultados. Un donante compatible no emparentado puede tardar meses en encontrarse. Por lo tanto, si usted, su médico, o un centro de transplante desea considerar un transplante no emparentado, el momento ideal para comenzar la búsqueda es antes de que se produzca una crisis clínica que requiera este tratamiento.

Los expertos no están siempre de acuerdo sobre el momento de hacer el trasplante. Deben ser considerados muchos factores, incluido el tipo de donante disponible, la progresión de la enfermedad del paciente, etc. 

4. Genes AF y Terapia Génica

Las investigaciones sobre AF han puesto de manifiesto que aunque los pacientes AF tienen mucho en común clínicamente, existen al menos ocho genes que pueden ser los responsables de la misma enfermedad, definiendo así ocho grupos de complementación diferentes. Actualmente se está investigando cómo interactúan las proteínas codificadas por los genes AF. Se espera que pronto se pueda comprender cómo un defecto en alguna de estas proteínas da lugar a los variados síntomas de AF.

Para que un individuo esté afectado, tanto su padre como su madre han de tener un defecto en el mismo gen. Existe un 25% de probabilidades de que un hijo esté afectado por la enfermedad si sus padres portan el mismo gen defectuoso. Por otra parte, existe un 50% de probabilidades de que sea “portador”, sin tener ningún síntoma de la enfermedad. Y un 25% de probabilidades de que ni sea portador ni tenga la enfermedad.

¿Qué relación tienen los genes, los cromosomas y las células humanas?

Trillones de células componen el cuerpo humano. En cada una de esas células, 23 pares de cromosomas heredados contienen decenas de miles de genes. Los genes constituyen las estructuras básicas del DNA que codifican las diferentes proteínas. Estas proteínas ayudan a determinar el aspecto de nuestros cuerpos y nuestro comportamiento de por vida.

¿Sabemos porqué los genes AF son defectuosos?

Cuando un gen AF es defectuoso, las células dejan de producir una proteína vital necesaria para el normal funcionamiento celular. El papel exacto de las proteínas AF no se conoce todavía, aunque se tienen evidencias probadas de que participan en procesos críticos de la célula, tales como la reparación del DNA, o el control del crecimiento celular.

Ocho genes AF han sido ya caracterizados (para los grupos de complementación A, C, D1, D2, E, F, G, L). Muchos laboratorios están estudiando la función de las proteínas que codifican estos genes, así como las posibilidades de transferir genes AF sanos en las células de los pacientes AF. Las mutaciones en el gen A se producen en el 65% de los casos, en el gen C en el 15% y en el gen G en alrededor del 10% de los casos, pero estos porcentajes varían según la población.

¿Cuál es la situación de la terapia génica para AF?

Las investigaciones de la terapia génica deben resolver al menos dos problemas importantes:

a)      ¿Cómo se puede introducir una copia funcional del gen AF que se necesita en el tipo adecuado de células (generalmente células madre hematopoyéticas)?

b)      ¿Pueden las células que contienen el gen corregido producir de manera estable en el tiempo las cantidades adecuadas de proteína funcional?

En la actualidad no existen respuestas definitivas a estas importantes preguntas. Aunque la terapia génica no resulte exitosa de manera inminente, ya que los genes AF se están descubriendo en estos años, y las técnicas de transferencia genética se están implantando en la actualidad- muy probablemente está será una terapia efectiva en un futuro no muy lejano. Por otra parte, los nuevos descubrimientos están ayudando a comprender la función de las proteínas AF, lo cual está facilitando el desarrollo de nuevas terapias farmacológicas y de trasplante para los pacientes AF.


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(c) AEAF Autor : AEAF
Fecha de creación : 05/11/2003 Última actualización : 14/05/2006